The Last of Us spune povestea eroilor Ellie şi Joel, doi supravieţuitori într-o lume distrusă de o maladie necruţătoare, răspândită prin intermediul unui parazit. Epidemia din The Last of Us a fost inspirată iniţial de un documentar transmis de BBC, în care furnicile cădeau prada acestor paraziţi.
Conform producătorilor, The Last of Us foloseşte elemente de survival horror şi acţiune pentru a spune o poveste ce ar trebui să revoluţioneze domeniul experienţelor cinematice din jocurile video.
Campania single player din The Last of Us poate depăşi 15 ore de gameplay, componenta multiplayer fiind împărţită între două moduri de joc (Supply Raid şi Survivors).