Serious Sam 3: BFE precedă evenimentele din Serious Sam: The First Encounter şi The Second Encounter, acţiunea desfâşurându-se într-un viitor mult mai apropiat de zilele noastre. Tocmai când omenirea descoperă în Egipt resturile unei civilizaţii mult mai avansate, Pământul este atacat de forţele malefice ale lui Mental.
Jucătorul îl întruchipează din nou pe Sam „Serious” Stone, eroul neînfricat al cărui principal scop este stârpirea neamului extraterestru. În acest scop, Sam are la dispoziţie un nou arsenal, ceva mai convenţional decât armele pe care Sam a avut ocazia să le mânuiască în primele titluri ale seriei.
Egiptul rămâne locul de desfăşurare al aventurilor lui Sam, însă, de această dată, vorbim de ruinele vechilor piramide şi monumente antice, mult mai putin spectaculoase decât decorurile impresionante din The First şi The Second Encounter.
Aşa cum îi stă bine unui joc Serious Sam, nu lipseşte nici modul multiplayer cooperativ, campania putând fi abordată online în nu mai puţin de 16 jucători. De asemenea, a fost implementat şi un mod multiplayer local splitscreen dedicat unui număr maxim de 4 jucători.