Assassin’s Creed III încheie povestea lui Desmond Miles şi introduce şi un nou erou principal – asasinul de origine amerindiană Connor Kenway. Pe numele său indian Ratohnhake’ton, Connor este fiul unui pelerin britanic şi al unei femei din tribului Mohawk.
Assassin’s Creed III se desfăşoară în timpul Războiului de Independenţă care a dus la apariţia Statelor Unite ale Americii (1753-1783). Vor exista mai multe regiuni de explorat: oraşele Boston şi New York, precum şi The Frontier, un mediu de joc ce promite a fi de 1,5 ori mai întins decât Roma din Assassin’s Creed: Brotherhood.
Când vine vorba de multiplayer-ul dn Assassin’s Creed III, marea noutate este modul de joc cooperativ Wolfpack, asemănător conceptului Horde Mode din seria Gears of War.