Warhammer 40,000: Space Marine abandonează abordarea strategică caracterstică titlurilor precedente ale seriei, concentrându-se pe acţiunea pură. Planeta Graia este atacată de forţele orcilor, Căpitanul Titus şi compania sa de Ultramarines fiind trimişi să rezolve situaţia.
Titus poate lupta fie corp la corp, cu ajutorul armelor melee, fie de la distanţă, graţie unui arsenal divers, caracterstic universului Warhammer 40,000. De asemenea, în unele momente, căpitanul capătă acces şi la un jetpack, atacurile de la înălţime fiind devastatoare pentru inamici.
Pe lângă campania single player de 9-10 ore, Warhammer 40,000: Space Marine este livrat şi cu două moduri de joc multiplayer: Annihilation şi Sieze Ground. Primul este o variaţiune a clasicului Team Deathmatch, în care cele două echipe se întrec pentru a acumula 41 de kill-uri. În schimb, Seize Ground presupune controlarea unor puncte-cheie de pe hartă în vederea obţinerii de puncte.
În ciuda unor minusuri, atât grafica şi cât şi partea audio din Warhammer 40,000: Space Marine se ridică la nivelul calitativ aşteptat de fanii universului Warhammer 40,000, principalul segment de public căruia i se adresează acest joc.