Resistance 3 continuă seria de first person shootere dedicată exclusiv consolei PlayStation 3, de această dată locul lui Nathan Hale fiind luat de Joseph Capelli, unul dintre aliaţii eroului principal din Resistance: Fall of Man şi Resistance 2.
În campania single player a jocului, Capelli este nevoit să parcurgă un lung drum, în încercarea de a dezactiva un terraformer al rasei extraterestre Chimera şi a-şi salva propria familie de ameninţarea extraterestră. Locaţiile întâlnite pe parcursul poveştii sunt foarte variate, Capelli având ocazia să lupte împotriva invadatorilor în numeroase locaţii: fluviul Mississippi, St. Louis, un tren, străzile înzapezite ale New York-ului sau chiar coridoarele unui nave Chimera.
Arsenalul limitat din Resistance 2 a fost eliminat, Capelli având acum posibilitatea de a căra toate cele 12 arme ale jocului în acelaşi timp. Pe parcursul campaniei, cu cât sunt folosite mai mult, cu atât mai repede armele avanseaza în nivel, deblocându-se o serie de upgrade-uri pentru acestea. Upgrade-urile sunt păstrate şi în multiplayer, unde s-a renunţat la numerele impresionante de jucători (40 pentru Resistance 1, 60 pentru Resistance 2) în favoarea unei abordări mai moderne, de tip Call of Duty.
Când vine vorba de grafică, Resistance 3 alternează momentele impresionante cu scene care trădează limitările tehnologice ale consolei PlayStation 3. Totuşi, jocul celor de la Insomniac Games oferă suport pentru afişajul 3D stereoscopic, senzaţia de spaţializare fiind foarte reuşită, fără a afecta în mod sesizabil fluenţa jocului.