În Prototype 2, jucătorii îl întruchipează pe sergentul James Heller, care, în încercarea de a-l stopa pe protagonistul primului joc din serie – Alex Mercer, este la rândul său infectat de virusul ce l-a înzestrat cu Mercer cu puterile sale ieşite din comun.
Cu ajutorul acestor abilităţi noi, Heller doreşte să se răzbune pentru uciderea propriei sale familii, acţiunea desfăşurându-se într-un New York decimat de virusul Blacklight.
In Prototype 2, campania principală însumează aproximativ 15 ore de joc, accentul fiind pus pe acţiune în detrimentul poveştii.