Max Payne 3 marchează revenirea fostului detectiv, acesta abandonându-şi cariera din NYPD în schimbul unui post de bodyguard în Sao Paulo, Brazilia. Povestea începe odată cu răpirea soţiei lui Rodrigo Branco, un foarte bogat om de afaceri. În încercarea de a o salva, Payne va avea de înfruntat găştile din favele, o grupare paramilitară, precum şi propriile sale amintiri.
Conceptele de bază din vechile titluri Max Payne, cum ar fi bullet time sau regenerarea vieţii cu ajutorul analgezicelor, au fost păstrate intacte, formula de joc fiind adusă la zi cu ajutorul unor elemente moderne: ţintirea over the shoulder, fizica realistă sau folosirea unui sistem de cover.
Pe lângă campania single player, Max Payne 3 introduce, pentru prima dată în cadrul seriei, multiplayer-ul online. Sunt incluse moduri de joc precum Gang Wars (bazat pe îndeplinirea de obiective, ce pot varia în funcţie de deznodămândtul luptelor), Payne Killer (doi jucători îi vor întruchipa pe Max Payne şi pe partenerul acestuia, iar ceilalţi vor încerca să-i elimine) sau Deathmatch.