În cel de-al doilea joc al seriei, Shank se întoarce pentru a salva conducătoarea unui orfelinat, în cadrul căruia eroul şi-a petrecut o bună parte a copilăriei. Femeia a fost rapită de Magnus, un dictator malefic cu probleme cardiace, al cărui scop final este înlocuirea propriei inimi cu cea a „mamei adoptive” a lui Shank.
Shank 2 este un joc ceva mai divers şi accesibil decât primul titlu din serie. Pe parcursul aventurii sale, eroul va avea de înfruntat numeroase tipuri de inamici, care mai de care mai variate: miliţia lui Magnus, membrele unui cult feminist şi conducătoarea acestuia, un trib de canibali sau un doctor nebun.
Campania cooperativă din primul Shank a fost înlocuită acum de Survival mode, o modalitate de joc în care două persoane trebuie să supravieţuiască valurilor interminabile de inamici. Acest mod multiplayer poate fi abordat atât local, pe acelaşi sistem, cât şi prin intermediul unei conexiuni online.